Translated from Nature’s article Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community
Nhiều nhà khoa học cho rằng không có đủ bằng chứng để công nhận aducanumab của Biogen là một liệu pháp hữu hiệu cho căn bệnh này.
By Asher Mullard, on 07-06-2021, 13:00:00
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt loại thuốc mới đầu tiên điều trị bệnh Alzheimer trong vòng 18 năm. Sự việc đã được hoan nghênh bởi một số bệnh nhân đang tìm kiếm hy vọng chống lại căn bệnh khó chữa này. Tuy nhiên, đối với nhiều nhà nghiên cứu, đây là một bất ngờ – và một sự thất vọng. Aducanumab – được phát triển bởi công ty công nghệ sinh học Biogen ở Cambridge, Massachusetts – là loại thuốc đầu tiên được phê duyệt nhằm điều trị những nguyên nhân có thể gây ra bệnh thoái hóa thần kinh, thay vì chỉ các triệu chứng. Nhưng sự chấp thuận đã gây ra một cuộc tranh luận gay gắt về sự hiệu quả của thuốc. Nhiều chuyên gia, bao gồm một hội đồng độc lập gồm các nhà thần kinh học và thống kê sinh học, đã cố vấn FDA rằng dữ liệu thử nghiệm lâm sàng không chứng minh một cách thuyết phục rằng aducanumab có thể làm chậm sự suy giảm nhận thức.
Thay vào đó, FDA đã sử dụng phương pháp đánh giá gián tiếp, một tiền lệ đầy nguy hiểm, theo lời cảnh cáo của vài nhà nghiên cứu. Các loại thuốc chữa bệnh Alzheimer hiện tại chỉ giải quyết các triệu chứng bệnh, chẳng hạn như bằng cách trì hoãn việc mất trí nhớ trong vài tháng. Aducanumab loại bỏ các khối protein trong não được gọi là amyloid-β, thứ mà một số nhà nghiên cứu coi là nguyên nhân gốc rễ của bệnh Alzheimer. Lý thuyết này được gọi là giả thuyết amyloid. FDA đã phê duyệt loại thuốc này do nó làm giảm khối lượng của các mảng này trong não. Jason Karlawish, một bác sĩ lão khoa và đồng giám đốc của Trung tâm Ký ức Penn ở Philadelphia, Pennsylvania cho biết: “Đây là một giả thuyết còn quá nhiều sơ hở để có thể làm cơ sở đưa ra phê duyệt.” Karlawish cho biết thêm, bất chấp sự thống trị của giả thuyết amyloid trong vài thập niên qua, bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa việc giảm mảng bám với cải thiện nhận thức là “rất ít”. Ông nói: “Sự cấp thiết về thuốc trị bệnh này nên được giải quyết bằng việc thúc đẩy nguồn tài trợ cho khoa học, chứ không phải thay đổi cách chúng ta giải thích khoa học.” Nhu cầu cấp thiết Tuy nhiên, vài nhóm bệnh nhân đang mòn mỏi chờ đợi bất cứ điều gì có thể ngăn chặn những tác động của căn bệnh không thể chữa khỏi và ngày càng gia tăng. Ước tính cho thấy 35 triệu người trên thế giới mắc bệnh Alzheimer. Maria Carrillo, giám đốc khoa học của nhóm vận động bệnh nhân Hiệp hội Alzheimer ở Chicago, Illinois, cho biết trong một tuyên bố: “Lịch sử đã cho chúng ta thấy rằng việc phê duyệt loại thuốc đầu tiên trong một danh mục mới sẽ tiếp thêm sinh lực cho lĩnh vực này, tăng cường đầu tư vào các phương pháp điều trị mới và khuyến khích sự đổi mới. Chúng tôi rất hy vọng và đây là sự khởi đầu – cho cả loại thuốc này và các phương pháp điều trị tốt hơn cho bệnh Alzheimer.” Những người khác lo lắng rằng việc phê duyệt sẽ có tác dụng ngược lại – cản trở các nỗ lực nghiên cứu. Karlawish nghi ngờ rằng những người mắc bệnh Alzheimer có thể bắt đầu bỏ các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra để dùng aducanumab. Những người khác lo lắng rằng các nhà phát triển thuốc có thể từ bỏ các mục tiêu khác. Một số nhà khoa học cho biết nếu chứng minh rằng hoạt động làm giảm amyloid đủ để giành được sự chấp thuận của cơ quan quản lý, thì nó có thể làm nhụt chí các nhà phát triển đang tập trung vào phương pháp điều trị có thể đem lại những lợi ích nhận thức lớn mà bệnh nhân cần. “Việc này sẽ làm lùi những tiến bộ của cộng đồng nghiên cứu lại 10 đến 20 năm”, theo lời George Perry, một nhà sinh học thần kinh tại Đại học Texas ở San Antonio và là người hoài nghi giả thuyết amyloid.
‘Tập dữ liệu có vấn đề’ Aducanumab, một loại kháng thể truyền tĩnh mạch, là loại kháng thể mới nhất trong một loạt phương pháp điều trị nhằm giải quyết các mảng amyloid. Mặc dù mọi loại thuốc thuộc loại này cho đến nay đều không cải thiện được nhận thức, các câu hỏi vẫn tồn tại về việc liệu amyloid-β có phải là mục tiêu phù hợp cho việc phát triển thuốc chữa trị hay không, cũng như liệu các nhà nghiên cứu có đang thử nghiệm các phương pháp điều trị tối ưu, liều lượng chính xác và bệnh nhân thích hợp hay không.
Bart De Strooper, Giám đốc Viện Nghiên cứu Chứng mất trí nhớ của Vương quốc Anh cho biết: “Vấn đề với hầu hết các thử nghiệm amyloid là chúng không bác bỏ bất cứ điều gì. Chúng chỉ chứng minh rằng một loại thuốc không có tác dụng nếu dùng theo cách hiện nay.” Mối quan tâm của các nhà nghiên cứu hiện tập trung vào quá trình gây hỗn loạn của aducanumab thông qua các thử nghiệm lâm sàng và dữ liệu kết quả, thứ hiện nay chưa được hoàn thiện và chưa được công bố. Sự chấp thuận của FDA dựa trên dữ liệu từ hai thử nghiệm giai đoạn III. Vào tháng 3 năm 2019, các nhà nghiên cứu đã xem xét dữ liệu tạm thời trong khi các thử nghiệm này được tiến hành ở những người mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu. Họ kết luận rằng những thử nghiệm này khó có thể thành công và Biogen đã tạm dừng cả hai thử nghiệm. Nhưng vài tháng sau, công ty công nghệ sinh học này đã đưa kháng thể trở lại sau khi kiểm tra dữ liệu kỹ hơn. Phân tích lại của Biogen cho thấy sự chậm lại của sự suy giảm nhận thức có ý nghĩa thống kê trong một nhóm nhỏ những người tham gia đã nhận được liều aducanumab cao nhất. Aducanumab không có lợi ích tương tự khi được sử dụng ở liều thấp hơn trong thử nghiệm này và nó không cho thấy lợi ích ở bất kỳ liều lượng nào trong thử nghiệm khác. Đối với Paul Aisen, giám đốc Viện Nghiên cứu Trị liệu Bệnh Alzheimer của Đại học Nam California, tổng hợp dữ liệu này đã dẫn tới sự chấp thuận. Aisen, người tư vấn cho Biogen cho biết: “Quan điểm cá nhân của tôi là aducanumab là một liệu pháp hiệu quả. “Nhưng đây là một tập dữ liệu có vấn đề. Đó là một tình huống rất khó xử, ”anh thừa nhận. Những căng thẳng này đã được thể hiện vào tháng 11 năm ngoái tại một cuộc họp của FDA để thảo luận về dữ liệu thử nghiệm. Một hội đồng chuyên gia độc lập tư vấn cho FDA đã đánh giá dữ liệu và lập luận mạnh mẽ chống lại khẳng định của Biogen rằng kết quả thử nghiệm dương tính một phần có giá trị hơn kết quả tiêu cực. Scott Emerson, một nhà thống kê sinh học từ Đại học Washington ở Seattle, người cũng tham dự hội đồng thảo luận, gọi cách tiếp cận này giống như “bắn một khẩu súng ngắn vào nhà kho và sau đó sơn một mục tiêu xung quanh các lỗ đạn”.
Dữ liệu cũng cho thấy rằng aducanumab có các tác dụng phụ đáng kể. Khoảng 40% những người tham gia được điều trị trong hai thử nghiệm bị sưng não. Hầu hết mọi người sẽ không có bất kỳ triệu chứng nào liên quan đến sưng tấy, nhưng họ sẽ cần quét não thường xuyên để tránh các biến chứng nguy hiểm – đây là gánh nặng cho cả bệnh nhân, bác sĩ thần kinh và hệ thống chăm sóc sức khỏe. Tại cuộc họp tháng 11, 10 trong số 11 thành viên tham luận cuối cùng đã bỏ phiếu rằng dữ liệu được trình bày không thể được coi là bằng chứng về tính hiệu quả của aducanumab; người còn lại không chắc chắn. Tuần này, FDA đã đưa ra kết luận ngược lại. Thử nghiệm sau phê duyệt Như một điều kiện để được FDA chấp thuận – dựa trên chương trình ‘phê duyệt nhanh’ của cơ quan – Biogen hiện phải chạy thử nghiệm “sau khi đưa ra thị trường” để xác nhận rằng thuốc có thể cải thiện nhận thức. Chi tiết về thời gian và cách thức thử nghiệm này sẽ diễn ra vẫn chưa được công bố. Biogen có tới chín năm để hoàn thành thử nghiệm. Điều này khiến những người theo dõi trong ngành lo lắng Aaron Kesselheim, nhà nghiên cứu kinh tế dược tại Trường Y Harvard ở Boston, Massachusetts, và là thành viên của hội đồng FDA để thảo luận về aducanumab, cho biết: “Kinh nghiệm cho thấy rằng việc dựa vào phê duyệt nhanh để thu thập bằng chứng sau phê duyệt một cách kịp thời với chất lượng cao là điều không thể đảm bảo. Việc FDA chấp nhận cấp phép nhanh chóng cho aducanumab – sau một chương trình thử nghiệm lâm sàng đầy biến động – cũng có thể có những tác động lớn hơn. Kesselheim nói: “Điều này mở ra cánh cửa cho các công ty thuốc đang tìm cách sử dụng chương trình phê duyệt nhanh như một cách để đưa thuốc ra thị trường dựa trên bằng chứng chất lượng cực thấp hoặc trông chờ vào dữ liệu hậu kỳ,” Kesselheim nói.
Hiệu cánh bướm Biogen hiện như diều gặp gió với aducanumab: giá cổ phiếu của công ty đã tăng 40% sau vụ chấp thuận.
Một số chuyên gia đã mong đợi FDA chỉ chấp thuận loại kháng thể này cho những người mắc bệnh giai đoạn đầu, nhưng cơ quan quản lý đã không giới hạn việc sử dụng: bất kỳ ai với bệnh Alzheimer đều có thể dùng thuốc. Biogen sẽ tính phí khoảng $56.000 một năm cho mỗi người với loại thuốc này. Nếu 5% trong số 6 triệu người mắc bệnh Alzheimer ở Hoa Kỳ được điều trị, doanh thu của thuốc sẽ đạt gần 17 tỷ đô la mỗi năm. Điều này sẽ khiến đây trở thành loại thuốc bán chạy thứ hai, tính theo doanh thu hiện tại.
Viện Nghiên cứu Kinh tế và Lâm sàng, một tổ chức phi lợi nhuận, ước tính rằng mức giá hiệu quả về chi phí là $2.500– $8.300 mỗi năm.
Các nhà nghiên cứu cho biết sự chấp thuận này cũng có khả năng làm rung chuyển sự phát triển của các loại thuốc điều trị bệnh Alzheimer trong tương lai. Với một lộ trình phê duyệt được thiết lập, các nhà phát triển thuốc có khả năng tăng gấp đôi các loại thuốc chống amyloid. Các công ty dược phẩm Eli Lilly, Roche và Eisai đã có kháng thể chống amyloid trong các thử nghiệm pha III. Giờ đây, họ cũng có thể đảm bảo sự chấp thuận với bằng chứng về hiệu quả làm giảm amyloid, bất kể ảnh hưởng của chúng đến nhận thức. Trước khi vụ phê duyệt diễn ra, cộng đồng nghiên cứu đã bắt đầu chuyển hướng sang các mục tiêu thuốc khác có liên quan đến bệnh Alzheimer. Ví dụ, hơn mười ứng cử viên thuốc hiện đang trong các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để loại bỏ một loại protein độc hại khác khỏi não, được gọi là tau.
David Knopman, một nhà thần kinh học tại Phòng khám Mayo ở Rochester, Minnesota, hy vọng rằng những nỗ lực này và những nỗ lực ở giai đoạn trước đó sẽ không bị xoá bỏ do chiến thắng của aducanumab dựa trên hoạt động làm giảm amyloid. Ông nói: “Chúng ta cần xem xét các mục tiêu khác nữa.”
Người dịch: Linh K Pham
Biên tập: Chau Tran
The Interpreter